艾滋病疫苗开发 的历史以无数次挫折和失望为标志，每一次明显的“突破”都带来了更多的挑战和需要克服的障碍。通常情况下，研究人员每向前迈出一步，就会有一个不可预见的障碍使他们后退一步甚至两步。

在某些方面，这是一个公平的评估，因为我们还没有看到可行的候选疫苗。另一方面，事实上，科学家们近年来取得了长足的进步，对 HIV 感染的复杂动态以及人体对这种感染的反应有了更深入的了解。这些进展如此激动人心，以至于现在有些人认为疫苗可能在未来 15 年内出现(其中包括诺贝尔奖获得者和 HIV 共同发现者弗朗索瓦丝·巴雷-西努西)。

这种疫苗是否负担得起、安全、易于管理和分发给全世界的人群还有待观察。但我们可以肯定的是，如果任何此类候选人能够超越概念验证阶段，则需要解决许多关键障碍。

艾滋病毒如何阻碍疫苗开发

从最基本的角度来看，开发 HIV 疫苗的努力受到病毒本身遗传多样性的阻碍。HIV的复制周期不仅很快(略超过 24 小时)，而且容易出现频繁错误，在病毒在人与人之间传播时，会产生自身的突变副本，这些副本会重组成新的毒株。当常规疫苗只能预防有限数量的病毒株时，开发一种能够在全球范围内根除 60 多种优势毒株以及大量重组毒株的单一疫苗变得更具挑战性。

其次，抗击艾滋病毒需要免疫系统做出强有力的反应，而这又是系统失败的地方。传统上，称为CD4 T 细胞的特化白细胞通过向感染部位发出杀伤细胞信号来启动反应。具有讽刺意味的是，这些正是 HIV 感染的目标细胞。这样一来，随着 CD4 数量的系统性耗尽，HIV 会削弱身体的自我防御能力，从而导致防御系统的最终崩溃，称为免疫衰竭。

最后，病毒能够躲避人体免疫防御的能力阻碍了 HIV 的根除。感染后不久，当其他 HIV 在血液中自由传播时，病毒的一个子集(称为前病毒)将自身嵌入隐藏的细胞保护区(称为潜伏库)中。一旦进入这些细胞，艾滋病毒就不会被检测到。

潜伏的 HIV 不是感染和杀死宿主细胞，而是在其遗传物质完好无损的情况下与宿主一起分裂。这意味着即使自由循环的 HIV 被杀死，“隐藏”的 HIV 也有可能发生反应并重新开始感染。

克服的障碍

近年来很明显，克服这些障碍需要多管齐下的策略，单一的方法不太可能实现开发灭菌疫苗所需的目标。

因此，该战略的主要组成部分必须解决：

中和大量遗传 HIV 毒株的方法

诱导保护所需的适当免疫反应的方法

维持免疫系统完整性的方法

清除和杀死潜伏病毒的方法

许多这些拟议战略正在取得进展，效果和成功程度各不相同，大致可定义如下：

刺激广泛中和抗体

在 HIV 感染者中，有一部分人被称为精英控制者 (ECs)，他们似乎有能力在不进行抗逆转录病毒治疗的情况下抑制病毒复制。

近年来，科学家们已经开始确定他们认为赋予这种自然保护性反应的特定基因突变。其中包括被称为广泛中和抗体(或 bNAb)的专门防御蛋白的一个子集。

抗体保护身体免受特定的致病因子(病原体)的侵害。大多数是非广泛中和抗体，这意味着它们只能杀死一种或几种病原体类型。

最近发现的一些 bNAb 能够杀死广谱的 HIV 变体——在某些情况下高达 95%——从而限制了病毒感染和传播的能力。

迄今为止，科学家们还没有找到一种有效的方法来诱导 bNAbs 对可能被认为具有保护作用的水平的反应，而这种反应可能需要几个月甚至几年的时间才能产生。更复杂的是，我们还不知道这些 bNAb 的刺激是否有害——它们是否会作用于人体自身的细胞并否定治疗可能获得的任何益处。

话虽如此，很多重点都放在了将 bNAb 直接接种到已确诊 HIV 感染的人身上。其中一种称为 3BNC117 的 bNAb 似乎不仅可以阻止新细胞的感染，还可以清除感染 HIV 的细胞。这种方法有朝一日可能会为已经感染病毒的人提供一种替代或补充的治疗方法。

恢复免疫完整性

即使科学家能够有效地诱导 bNAb 的产生，它也可能需要强大的免疫反应。这被认为是一项重大挑战，因为 HIV 本身会通过主动杀死“辅助”CD4 T 细胞来导致免疫耗竭。

此外，随着身体经历所谓的免疫衰竭，身体用所谓的“杀手”CD8 T 细胞对抗 HIV 的能力会随着时间的推移而逐渐减弱。在慢性感染期间，免疫系统会不断地自我调节，以确保它不会受到过度刺激(导致自身免疫性疾病)或刺激不足(让病原体不受阻碍地传播)。

尤其是在长期 HIV 感染期间，由于 CD4 细胞逐渐被清除，并且身体识别病原体的能力降低(类似于癌症患者的情况)，可能会导致活性不足。当这种情况发生时，免疫系统会不经意间“踩刹车”适当的反应，使其自我保护的能力越来越差。

埃默里大学的科学家们已经开始探索使用名为ipilimumab的克隆抗体，它可能能够“释放刹车”并重振 CD8 T 细胞的生产。

目前在灵长类动物试验中，一项更受欢迎的研究涉及使用一种称为 CMV 的常见疱疹病毒的失效“外壳”，其中插入了 SIV(灵长类动物版本的 HIV)的非致病片段. 当受试者接种基因改造的 CMV 时，身体会通过加速 CD8 T 细胞的产生来对抗他们认为是 SIV 的病毒，从而对“模拟”感染做出反应。

使CMV模型特别引人注目的是，疱疹病毒不会像感冒病毒那样从体内消除，而是不断复制。这是否会带来长期的免疫保护还有待确定，但它确实提供了令人信服的概念证明。

踢和杀死潜伏的艾滋病毒

开发 HIV 疫苗的最大障碍之一是病毒能够建立潜伏库以逃避免疫检测的速度。据信，在某些形式的性传播(从感染部位迅速移动到淋巴结)的情况下，这种情况最快可能会发生四小时，而在其他类型的性或非性传播中，这种情况最多可能会发生四天。

迄今为止，我们既不完全确定这些宿主可能有多大，也不完全确定它们是否有可能在那些被认为已清除感染的人群中引起病毒反弹(即病毒的回归)。

一些最具侵略性的研究方面涉及所谓的“踢杀”策略，使用可以“踢”潜伏艾滋病毒的刺激剂，从而允许辅助剂或策略“杀死”新暴露的病毒。

在这方面，科学家们使用称为 HDAC 抑制剂的药物取得了一些成功，这种药物传统上用于治疗癫痫和情绪障碍。虽然研究表明较新的 HDAC 药物能够“唤醒”休眠病毒，但目前还没有一种药物能够清除病毒库甚至缩小病毒库的大小。目前，希望寄托在 HDAC 和其他新型药物(包括 PEP005，用于治疗一种与太阳相关的皮肤癌)的联合使用上。

然而，更成问题的是，HDAC 抑制剂可能会引起毒性和抑制免疫反应。因此，科学家们也在研究一类称为 TLA 激动剂的药物，这种药物似乎能够刺激免疫反应，而不是“震慑”病毒。早期的灵长类动物研究很有希望，不仅可以测量到潜在储库的减少，而且 CD8“杀手”细胞的活化显着增加。