免疫疗法，例如免疫检查点抑制剂，已经改变了晚期癌症的治疗。与杀死癌细胞的化学疗法不同，这些药物可帮助人体的免疫系统自行发现并摧毁癌细胞。不幸的是，只有一部分患者对免疫检查点抑制剂有长期反应——而这些治疗可能会带来高成本和副作用。

研究人员开发了一种两步方法，使用全外显子组测序将预测癌症患者是否会对免疫疗法产生反应的基因和途径归零。该研究发表在《自然通讯》杂志上，由纽约大学、威尔康奈尔医学中心和纽约基因组中心的研究人员进行，阐明了使用全外显子组测序如何比目前的实验室测试更好地预测治疗反应。

“我们能否更好地预测谁将从免疫疗法中受益？纽约大学生物学助理教授、纽约大学格罗斯曼学院神经科学和生理学助理教授内维尔桑贾纳说：医学，纽约基因组中心的核心教员，也是该研究的共同资深作者。

已知一些生物标志物——包括年龄、肿瘤类型和在癌细胞中发现的突变数量（称为肿瘤突变负荷）与对免疫疗法的反应相关。通过分析数百个基因计算出的肿瘤突变负担是最完善的预测因子，通常用于确定患者是否有资格使用免疫检查点抑制剂。

如果科学家研究我们基因的更大部分，这是否有助于更好地预测哪些患者会对免疫疗法产生反应？全外显子组测序是一种对编码蛋白质的基因组部分进行测序的方法——大约 20,000 个基因，或基因组的 2%——以寻找可能与疾病有关的突变。

虽然全外显子组测序并未广泛用于癌症治疗，但最近的一些免疫疗法研究已开始包括测序。这些研究规模虽小，但共同有助于阐明基因组因素与患者对免疫疗法的反应之间的关系。

研究人员结合了先前对黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和头颈癌患者的六项免疫治疗研究的数据。所有接受免疫检查点抑制剂（抗 PD-1 或​​抗 CTLA-4）治疗的参与者均可使用全外显子组测序。

但即使将这六项研究结合起来，患者的数量——总共 319 人——仍然相对较少。

“只有几百人的小型研究的问题是患者数量与全外显子组测序中测序的大量基因之间的不匹配。理想情况下，我们的数据集包含的患者多于基因，”Sanjana 实验室的研究生、该研究的第一作者 Zoran Gajic 说。

为了解决这个问题，研究人员转向了一种名为fishHook的模型，该模型将导致癌症的突变与背景突变或偶然发生但与癌症无关的突变区分开来。该模型校正了一系列影响背景突变率的因素——例如，调整基因的大小，因为较大的基因更有可能发生突变。

使用这个模型，研究人员采用了一个两步的方法：首先，他们查看所有患者的测序，以找到任何具有比他们预期更高的突变负担的基因，调整基因组因素，如基因大小或特定片段是否DNA是一个已知的热点，往往会积累更多的突变。这产生了六个具有可疑高突变负担的基因。

接下来，研究人员确定这六个基因中是否有任何一个在对免疫疗法有反应或没有反应的人身上富集。其中两个基因——肺癌中经常发生突变的基因 KRAS 和黑色素瘤中最常见的突变基因 BRAF——在对免疫治疗有反应的患者中富集。相比之下，另外两个基因——TP53 和 BCLAF1——在那些对免疫疗法没有反应的人中富集。BCLAF1 没有得到很好的研究，但这些发现表明具有 BCLAF1 突变的患者不太可能对免疫检查点抑制剂产生反应。

研究人员对称为通路的基因集合使用相同的两步方法，确定某些通路（MAPK 信号通路、p53 相关通路和免疫调节通路）也可以预测免疫检查点抑制剂的反应。

然后，他们将这四个基因和三个通路与其他预测变量（例如年龄、肿瘤类型和肿瘤突变负担）结合起来，创建了一个他们命名为癌症免疫治疗反应分类器 (CIRCLE) 的工具。与单独的肿瘤突变负荷相比，CIRCLE 能够更好地预测免疫治疗反应约 11%。CIRCLE 还能够准确预测免疫治疗后的癌症存活率。

“这些结果表明，使用更广泛的诊断方法，例如全外显子组甚至全基因组测序，可能会显着提高我们预测谁将对免疫疗法产生反应的能力——本质上，这表明更多的数据确实有助于更好地预测治疗反应，”Marcin Imielinski 说，威尔康奈尔医学院计算基因组学副教授和病理学和实验室医学副教授，纽约基因组中心的核心教员，该研究的共同资深作者。

为了验证他们的方法，研究人员对另外 165 名接受免疫疗法治疗的具有全外显子组测序的癌症患者的数据进行了 CIRCLE 测试，发现 CIRCLE 捕获的预测信息超出了仅从肿瘤突变负荷获得的信息。

未来的研究将涉及在更大的患者数据队列上测试 CIRCLE，因为研究人员预计该模型将随着来自数千名患者而不是数百名患者的数据而改进。他们还希望通过更大的队列，他们可以开始梳理出哪些患者可能对不同的免疫疗法有反应，因为可用的治疗方法越来越多。

“我们设想这种两步法和全外显子组测序的使用将为癌症免疫治疗的更好预后工具铺平道路，”Sanjana 说。

其他作者包括 NYGC 的 Aditya Deshpande 和 Weill Cornell Medicine 以及 NYGC 和 NYU 的 Mateusz Legut。该研究由美国国立卫生研究院（U24-CA15020、DP2HG010099、R01CA218668 和 GM136573）、Sidney Kimmel 基金会、大脑和行为基金会、Burroughs Wellcome 基金、Doris Duke 临床基金会、Starr Cancer Consortium、黑色素瘤研究联盟、Hope 资助纽约大学、威尔康奈尔医学院和纽约基因组中心的癌症研究基金和启动基金。