TROPION-Lung02 Ib 期试验的初步结果表明，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 与 pembrolizumab 联合或不联合铂类化疗在先前未治疗或预治疗、晚期或转移性非-没有可操作的基因组改变的小细胞肺癌(NSCLC)。结果是在国际肺癌研究协会 2022 年世界肺癌大会 (WCLC) 的最新报告 (#MA13.07) 上公布的。

Datopotamab deruxtecan 是由阿斯利康(AstraZeneca)和第一三共(Daiichi Sankyo)联合开发的一种专门设计的 TROP2导向 DXd 抗体药物偶联物(ADC)。

近 50% 的患者被诊断为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，并且通常预后不良，并且在每行后续治疗后结果都会恶化。虽然由免疫治疗联合或不联合化疗组成的一线治疗改善了没有可操作基因组改变的非小细胞肺癌患者的预后，但大多数患者仍会出现疾病进展，因此需要在这种情况下采取额外的治疗策略。

Benjamin Philip Levy 医学博士、约翰霍普金斯大学 Sibley 纪念医院 Sidney Kimmel 癌症中心肿瘤学临床主任、约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授和 TROPION-Lung02 试验的研究员说：“许多晚期患者非小细胞肺癌在初始治疗后仍会出现疾病进展，这凸显了对新治疗方法的需求。TROPION-Lung02 试验的初步结果显示，当 datopotamab deruxtecan 和 pembrolizumab 联合或不联合铂类化疗时，疗效和安全性令人鼓舞，值得在一线转移环境中进一步研究。”

阿斯利康首席医疗官兼肿瘤学首席开发官 Cristian Massacesi 表示：“基于今年早些时候分享的 datopotamab deruxtecan 联合治疗三阴性乳腺癌的初步结果，这些来自 TROPION-Lung02 的初步结果反映了联合治疗的更广泛前景。现有的抗体药物偶联物治疗方法。我们期待继续这项重要的研究，旨在为晚期非小细胞肺癌患者提供一种新的、有效的治疗选择。”

Daiichi Sankyo 肿瘤学开发、肿瘤学研发全球负责人 Gilles Gallant 表示：“这些来自 TROPION-Lung02 的早期发现很有希望，代表了第一个报告将 TROP2 导向 ADC 与免疫结合的结果的肺癌试验。检查点抑制剂联合或不联合铂类化疗用于晚期或转移性非小细胞肺癌患者。这些数据支持 TROPION-Lung08 III 期试验的启动，以进一步评估 datopotamab deruxtecan 联合 pembrolizumab 作为晚期非小细胞肺癌患者的一线联合治疗，而没有可操作的基因组改变。”

对正在进行的 TROPION-Lung02 试验进行的一项中期分析表明，在没有可操作的基因组改变的情况下，未治疗或预治疗的晚期或转移性 NSCLC 患者的总体缓解率 (ORR) 为 37%(中位随访时间为 6.5 个月) ) 在接受 datopotamab deruxtecan 和 pembrolizumab(双联疗法)治疗的患者中，在接受 datopotamab deruxtecan、pembrolizumab 和铂类化疗(三联疗法)的患者中，ORR 为 41%(中位随访 4.4 个月)。在包括第一线和第二线设置的总体人群中，双药和三药联合治疗的疾病控制率 (DCR) 为 84%。

在先前未治疗的患者中，观察到 62%(接受双药治疗的 13 名患者中有 8 名)和 50%(接受三药治疗的 20 名患者中的 10 名)的 ORR。在接受双药治疗的患者中观察到 8 个部分缓解 (PR)，在接受三药治疗的患者中观察到 10 个 PR(三个待确认)。双药治疗的 DCR 为 100%，三药治疗的 DCR 为 90%。

与 datopotamab deruxtecan 的组合显示出可耐受的安全性，这支持正在进行的研究中的进一步评估。在双联组和三联组中，分别有 40% 和 60% 的患者发生 3 级或更高级别的治疗中出现的不良事件 (TEAE)。在双联组和三联组中最常见的任何级别的 TEAE 分别是口腔炎(56% 和 29%)、恶心(41% 和 48%)、食欲下降(28% 和 38%)、疲劳(25% 和 36%) ) 和贫血 (16% 和 36%)。在两个队列中，有四个间质性肺病(ILD)事件被独立裁决委员会确定为与药物相关;两个被裁定为 1/2 级事件，两个被裁定为 3 级事件。没有 4 级或 5 级 ILD 事件被判定为与药物相关。在数据截止时，有三个潜在的 ILD 事件等待裁决。发生了 3 例死亡(2 例在双联组中，1 例在三联组中)，均未确定为与药物相关。不到 22% 的患者因不良事件而中断治疗，13% 的患者发生 datopotamab deruxtecan 剂量中断。

接受双药治疗的 TROPION-Lung02 患者之前接受过一种中线治疗，包括铂化疗(60%)和免疫治疗(30%)。在三联队列中，患者之前接受过铂类化疗(35%)和免疫治疗(38%)。以 Datopotamab deruxtecan 为基础的组合作为第一线治疗分别占双联组和三联组患者的 33% 和 63%。截至 2022 年 5 月 2 日数据截止，分别有 53% 和 77% 的患者继续接受双联疗法和三联疗法。

TROPION-Lung02是一项正在进行的全球开放标签 Ib 期试验，评估 datopotamab deruxtecan 在两个剂量水平(4mg/kg 和 6mg/kg)与 pembrolizumab(200mg)联合或不联合铂化疗(卡铂)的安全性和有效性或顺铂)，在既往未治疗和预治疗的晚期或转移性 NSCLC 患者中，没有可操作的基因组改变(例如，EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET、MET 或其他已知的可操作改变)。

TROPION-Lung02的主要终点是剂量限制性毒性和治疗出现的不良事件。次要终点包括 datopotamab deruxtecan 和 pembrolizumab 的 ORR、反应持续时间、无进展生存期、总生存期、药代动力学和抗药物抗体。

肺癌是全球第二大常见癌症，也是癌症相关死亡的主要原因。 6 近 50% 的患者被诊断为晚期非小细胞肺癌，并且通常预后不良，每行后续治疗后结果都会恶化。虽然近年来靶向治疗和检查点抑制剂的引入改善了晚期 NSCLC 患者的预后，但大多数肿瘤没有已知的可操作的基因组改变。目前对没有可操作基因组改变的晚期 NSCLC 患者的一线治疗标准是基于 PD-L1 表达的免疫治疗联合或不联合铂类化疗。虽然这些疗法可能会提高生存率，但至少 40% 至 60% 的肿瘤对初始治疗没有反应并且会出现疾病进展，

TROP2(滋养层细胞表面抗原 2)是一种跨膜糖蛋白，广泛表达于包括 NSCLC 在内的多种实体瘤中。虽然 TROP2 在所有肺癌亚型中均有表达，但最高表达见于腺癌 (64%) 和鳞状细胞癌 (75%) 病例(最常见的 NSCLC 形式)。目前没有 TROP2 导向的疗法被批准用于治疗 NSCLC 患者。

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 是一种针对 TROP2 的研究性 ADC。datopotamab deruxtecan 采用第一三共专有的 DXd ADC 技术设计，是阿斯利康 ADC 科学平台中最先进的项目之一，也是第一三共肿瘤学管道中的三个领先 ADC 之一。Datopotamab deruxtecan 由与札幌医科大学合作开发的人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体组成，通过基于四肽的可切割接头与多个拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷(一种 exatecan 衍生物)相连。

一项名为 TROPION 的综合开发计划正在全球范围内进行，其试验评估了 datopotamab deruxtecan 在多种实体瘤中的疗效和安全性，包括三阴性乳腺癌、HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、胃癌和食道癌。与免疫疗法等其他抗癌治疗相结合的试验也在进行中。

Daiichi Sankyo Limited 和 AstraZeneca 于 2020 年 7 月达成全球合作，共同开发和商业化 datopotamab deruxtecan，但在 Daiichi Sankyo 拥有独家权利的日本除外。Daiichi Sankyo 负责 datopotamab deruxtecan 的制造和供应。