印度乐伐替尼表现出抗血管生成作用，乐伐替尼可选择性地抑制vegfr1-3，fgfr1-4，血小板衍生生长因子受体ret和kit。2015年，乐伐替尼在美国，欧盟和日本被批准用于治疗进展性、局部复发或转移性、放射性碘难治的分化型甲状腺癌或无法切除的甲状腺癌。乐伐替尼阻断vegf和fgf驱动的血管生成、kit依赖的血管生成、ret-fusion/ret突变体的肿瘤发生，以及vegfr3相关的淋巴管生成。6个i期临床试验显示了乐伐替尼对多种癌症的活性和几个ii/iii期临床试验，乐伐替尼作为单一疗法或与其他药物联合使用正在进行中。

联合应用多受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)抑制剂依维莫司，与依维莫司单药治疗转移性肾细胞癌的ii期临床研究相比，显着改善了临床结果。我们在临床前肾细胞癌模型中研究了联合治疗抗肿瘤作用的潜在机制。

在三种人肾细胞癌异种移植小鼠模型(a-498，caki-1和caki-2)中，乐伐替尼联合依维莫司显示出比单一治疗更强的抗肿瘤活性。特别是，这种组合导致了a-498和caki-1模型的肿瘤消退。在a-498模型中，依维莫司表现出抗增殖活性，而乐伐替尼表现出抗血管生成作用。乐伐替尼表现出抗血管生成作用，乐伐替尼联合everolimus在caki-1型异种移植物中增强了抗血管生成活性，其中成纤维细胞生长因子(fgf)驱动的血管生成可能有助于肿瘤的生长。

这种联合作用主要表现在血管内皮生长因子(vegf)激活的附加活性，对fgf激活的内皮细胞的协同活性，细胞增殖和试管形成试验，，以及强烈抑制mtor-s6k-s6信号传导。在过度表达vegf或fgf的人胰腺kp-1异种移植物中，观察到联合治疗与单一治疗的抗肿瘤活性增强。

我们的研究结果表明，乐伐替尼联合依维莫司同时靶向肿瘤细胞生长和血管生成可以增强抗肿瘤活性。联合应用增强了vegf和fgf信号通路的抑制作用，这是其在人肾细胞癌异种移植模型中优越的抗血管生成活性的基础。