B型血友病基因疗法AMT-061临床试验

日前，UniQure宣布FDA已解除对B型血友病基因疗法AMT-061临床试验的暂停。

2020年12月，在接受研究性基因疗法AMT-061治疗的患者被诊断出患有肝细胞癌(HCC)后，FDA要求UniQure暂时搁置HOPE-B临床试验，进一步调查是不是AAV病毒本身导致了患者发生癌症，要求该公司提供使FDA确信试验可以继续的足够证据。该公司目前表示，FDA评估后认为当前的试验数据可以解决与该患者有关的所有疑虑和问题。

上个月，UniQure宣布了对HCC事件的调查结果，报告显示该基因疗法与该患者发生癌症的相关性并不明确。研究表明，AMT-061治疗产生的AAV载体，整合到患病者组织样本中的情况极为罕见，仅占样本细胞的0.027%。AAV载体均匀地分布在患者的基因组中，“没有证据表明患者体内出现了克隆扩增或任何显性整合”。

除此之外，上述发生肝癌的AMT-061受试者具有多种与HCC相关的危险因素，包括长达25年的丙型肝炎和乙型肝炎的患病史。相关证据显示，乙型和丙型肝炎的慢性感染与约80%的肝细胞癌病例相关。另外，对患者肿瘤的基因组测序也得出了支持结论，该患者本来就具有多个与HCC高度相关的常见基因突变，并且与基因治疗AMT-061中涉及的AAV载体的整合无关。

该报告还显示“对肿瘤基因表达以及相邻组织的分析表明，受试者的肿瘤处于癌前状态，这与患者具有HCC危险因素的结论一致。”

UniQure的基因治疗候选药物AMT-061是一款基于腺相关病毒5(AAV-5)的基因疗法。此前，AMT-061被美国FDA授予突破性药物资格(BTD)、被欧盟EMA授予优先药物资格(PRIME)。该载体带有一个基因盒，带有受专利保护的Padua IX变体(FIX-Padua)。

HOPE-B是一项开放标签、单剂量、单臂、全球临床试验，受试者主要是中度或重度血友病成年男性患者。所有患者在进入临床试验前均需要进行预防性常规FIX替代疗法，对AAV5存在中和抗体(NAb)的患者没有被排除在试验之外。

此前的试验数据表明，AMT-061 在几乎所有试验参与者中促进了患者体内FIX的产生。所有患者对FIX替代疗法的需求均降低了96%。以往的临床证据显示，AMT-061有潜力实现功能性治疗的结果，以及将实现基因疗法的“一劳永逸”的希望。

亨廷顿病基因疗法VY-HTT01临床试验

在解除了uniQure公司B型基因疗法临床试验暂停后，FDA还解除了Voyager Therapeutics公司一款亨廷顿病(HD)基因疗法VY-HTT01的临床暂停。

VY-HTT01临床试验项目的叫停，是由于化学、制造和控制(CMC)方面的问题。在赛诺菲旗下健赞退出合作一年后，FDA的临床暂停标志着该项目陷入了一个悲惨的时期。

但现在，FDA已解除了对VY-HTT01的限制。根据Voyager Therapeutics的一份声明，该公司可能继续进行计划中的1/2期VYTAL临床试验，将在今年开始对早期HD患者进行测试。FDA的决定，是基于Voyager Therapeutics对CMC问题的澄清。该公司称，“这一决定是在对之前提交给FDA的CMC信息进行全面审查后作出的。”

亨廷顿病是一种由缺陷基因引起的进行性大脑疾病，通常在大约20年后会致命。该病通常开始于年轻人到中年人。HD的主要病因是huntingtin基因发生突变，产生了有毒性的突变亨廷顿蛋白(mHTT)。目前，针对HD，尚无疾病修正疗法。

就在上个月，来自新加坡基因医学公司Wave Life Sciences一个曾经很有希望的HD项目被放弃，该项目使用了一种不同的方法，即反义寡核苷酸，来阻止mHTT的产生。来自2项1/2期临床试验的数据显示，没有证据表明，该项目2款药物(WVE-120102，WVE-120101)在所测试的剂量水平上存在剂量反应，而药代动力学(PK)模型表明，额外的剂量增加不太可能达到mHTT敲除所需的药物浓度，这被认为无法为HD患者带来治疗益处。

而几天前，罗氏和Ionis也停止了tominersen(又名IONIS-HTTRx，RG6042)的研究工作，这是一款反义RNA药物，旨在减少所有类型亨廷顿蛋白(HTT，包括mHTT)的产生，但低疗效阻碍了项目的进一步开发。