Ionis Pharmaceuticals 宣布，美国食品和药物管理局 (FDA) 已接受 tofersen 的新药申请 (NDA)，tofersen 是一种用于治疗超氧化物歧化酶 1 肌萎缩侧索硬化症 (SOD1-ALS) 的研究性反义药物。

该 NDA 由 Biogen 提交，该公司于 2018 年从 Ionis 获得许可。该申请已获得优先审查，并给予处方药用户费用法案的行动日期为 2023 年 1 月 25 日。 FDA 指出，它目前计划持有为此申请召开咨询委员会会议。ALS 患者的平均预期寿命为出现症状后三到五年；具有某些 SOD1 突变的患者的预期寿命甚至更短。目前没有针对 SOD1-ALS 的治疗方法。

“接受 tofersen 的新药申请是一个里程碑式的里程碑，不仅对 Ionis，而且对所有与这种毁灭性疾病作斗争的 SOD1-ALS 患者、他们的家人和医疗保健专业人员。我们向他们致以最深切的谢意。他们的勇气发挥了重要作用为实现这一目标，”Ionis 神经学项目执行副总裁、首席科学官兼特许经营负责人 C. Frank Bennett 博士说。“我们还要感谢 Biogen 对推进 tofersen 的承诺，如果获得批准，这将是第一个针对 ALS 遗传原因的治疗方法。” Bennett 博士补充说：“接受 tofersen 的 NDA 进一步加强了 Ionis 的平台战略，以更广泛地针对所有形式的 ALS 和中枢神经系统疾病。”

Biogen 正在根据 FDA 的加速批准途径寻求对 tofersen 的批准，基于使用神经丝作为有合理可能预测临床益处的替代生物标志物。神经丝是在健康神经元中发现的正常蛋白质，当神经元或其轴突受到损伤时，其在血液和脑脊液中会增加，并且是神经退行性变的标志。在 ALS 中，已发现较高水平的神经丝可以预测临床功能的更快下降和缩短的生存期。Tofersen 的研究结果表明，在临床和呼吸功能、强度和生活质量的测量值下降之前，神经丝的减少和预测会减缓。百健（Biogen）已表示承诺持续生成数据并与 FDA 敲定确认包。

tofersen NDA 包括来自健康志愿者的 1 期研究、评估递增剂量水平的 1/2 期研究、3 期 VALOR 研究和开放标签扩展 (OLE) 研究的结果。还包括 VALOR 和 OLE 研究的最新 12 个月综合结果，该研究最近在欧洲治愈 ALS 网络 (ENCALS) 年会上发表。

正如 2021 年 10 月报道的那样，为期 6 个月的 3 期随机研究 VALOR 未达到修订的肌萎缩侧索硬化功能评定量表中从基线到第 28 周变化的主要终点。然而，观察到多个次要和探索性终点疾病进展减少的趋势。12 个月的 VALOR 和 OLE 综合数据显示，早期开始使用 tofersen 导致神经丝（神经退行性变的标志物）持续减少，并减缓了多个疗效终点的下降。

在 12 个月的数据中，在 VALOR 和 OLE 研究中接受 tofersen 的参与者最常见的不良事件 (AE) 是头痛、操作性疼痛、跌倒、背痛和四肢疼痛。VALOR 和 OLE 中的大多数 AE 严重程度为轻度至中度。在 VALOR 和/或 OLE 中接受 tofersen 的参与者中有 36.5% 报告了严重的 AE，17.3% 的参与者因 AE 停止治疗。

在 FDA 审查期间，百健（Biogen）将维持其对 tofersen 的早期访问计划，现在有十几个国家的参与者。针对具有 SOD1 基因突变的症状前个体的开放标签扩展和 3 期 ATLAS 研究仍在进行中。Biogen 正在积极与世界各地的其他监管机构合作，并将在适当时提供更新。

Tofersen 是一种反义药物，正在评估用于 SOD1-ALS 的潜在治疗。Tofersen 与 SOD1 mRNA 结合，允许其被 RNase-H 降解，以减少 SOD1 蛋白合成的产生。除了 VALOR 正在进行的开放标签扩展之外，tofersen 正在 3 期 ATLAS 研究中进行研究，该研究旨在评估在具有 SOD1 基因突变和疾病活动的生物标志物证据的症状前个体中开始时，tofersen 是否可以延迟临床发作。根据合作开发和许可协议，百健（Biogen）从 Ionis 获得了 tofersen 的许可。

肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是一种罕见的、进行性和致命的神经退行性疾病，会导致大脑和脊髓中负责控制随意肌肉运动的运动神经元丧失。患有 ALS 的人会出现肌肉无力和萎缩，导致他们失去独立性，因为他们逐渐失去移动、说话、进食和最终呼吸的能力。ALS 患者的平均预期寿命为出现症状后三到五年。具有某些 SOD1 突变的患者的预期寿命甚至更短。

多个基因与ALS有关。基因检测有助于确定一个人的 ALS 是否与基因突变有关，即使在没有该病家族史的个体中也是如此。目前，没有针对 ALS 的基因靶向治疗方案。在全球估计有 168,000 名 ALS (SOD1-ALS) 的人中，约有 2% 的人是 SOD1 基因突变。

30 多年来，Ionis 一直是 RNA 靶向治疗的领导者，凭借其新颖的反义技术开拓新市场和改变护理标准。