datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 的 TROPIONPanTumor01 1 期试验的初步结果显示，对经过大量预处理的激素受体 (HR) 阳性、HER2 低(免疫组织化学 [IHC] 1+ 或 IHC 2+/原位)患者具有令人鼓舞和持久的疗效杂交 [ISH]-) 或 HER2 阴性 (IHC 0) 不可切除或转移性乳腺癌。安全数据与之前的 datopotamab deruxtecan 试验一致。结果在 2022 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会 (#SABCS22) 上作为聚光灯下的海报讨论(摘要 #PD13-08)进行了展示。

Datopotamab deruxtecan 是一种专门设计的 TROP2 定向 DXd 抗体药物偶联物 (ADC)，由 Daiichi Sankyo 和阿斯利康联合开发。

大约 70% 的乳腺癌肿瘤被认为是 HR 阳性和 HER2 低或阴性。对于 HR 阳性、HER2 低或阴性的转移性乳腺癌患者，在进行内分泌治疗时进展或不适合内分泌治疗，目前的标准治疗是单药化疗。

在这个 TROPION-PanTumor01 (n=41) 队列中，患者之前接受过中位数 5 线的转移性疾病治疗，datopotamab deruxtecan 的客观缓解率 (ORR) 为 27%，经盲法独立中央审查 (BICR) 评估. 所有反应都是部分反应 (n=11)，56% 的患者病情稳定 (n=23)。疾病控制率 (DCR) 为 85%，中位无进展生存期 (PFS) 为 8.3 个月(95% 置信区间 [CI]：5.5-11.1)。中位随访时间为 13.7 个月(范围 9-16)，59% 的患者未达到中位缓解持续时间(DoR;95% CI：4.4-NE)和中位总生存期 (OS)超过一年。

“HR 阳性、HER2 低或阴性的转移性乳腺癌患者不符合内分泌治疗的条件或治疗方案已用尽，预后很差，”论文作者 Funda Meric-Bernstam 医学博士说，他是研究癌症治疗学系主任德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心。“datopotamab deruxtecan 在经过大量预处理的 HR 阳性、HER2 低或阴性转移性乳腺癌患者中的这些初步结果令人鼓舞，并需要在这种情况下进行进一步评估。”

datopotamab deruxtecan 的安全性与之前的数据一致，没有发现新的安全信号。最常见的 3 级或更高级别的治疗紧急不良事件 (TEAE) 是淋巴细胞计数减少 (15%)、口腔炎 (10%)、贫血 (7%)、呼吸困难 (2%) 和疲劳 (2%)。在 6 名 (15%) 患者中观察到严重的 TEAE，其中 1 名患者因与治疗无关的呼吸困难而死亡。五名 (12%) 患者因不良事件而停止治疗。没有观察到 3 级或更高级别的腹泻或发热性中性粒细胞减少症的病例。1 例 3 级间质性肺病被判定为与治疗相关。

“这些结果增加了越来越多的数据，表明 datopotamab deruxtecan 具有治疗某些类型转移性乳腺癌的潜力，”第一三共肿瘤临床开发全球负责人 Mark Rutstein 医学博士说。“我们期待着继续评估我们的 TROP2 定向抗体药物偶联物，包括通过我们正在进行的 TROPION-Breast01 3 期试验与早期治疗 HR 阳性、HER2 低或阴性转移性乳腺癌的标准疗法进行比较。”

“TROPION-PanTumor01 中的许多转移性乳腺癌患者已经用尽了大部分可用的治疗方案，接受了五种既往治疗方案的惊人中位数，包括几乎所有患者都使用的 CDK4/6 抑制剂，”医学博士 Cristian Massacesi 说，阿斯利康首席医疗官兼肿瘤学首席开发官。“datopotamab deruxtecan 在如此大量预处理的患者群体中取得的这些有希望的结果支持我们坚信，这种 TROP2 定向抗体药物偶联物有可能改善 HR 阳性、HER2 低或阴性乳腺癌患者的预后，以及可能更早的情况”

该队列中的患者接受过大量预处理，在转移性环境中接受了五线治疗的中位数(范围，3-10)。既往治疗包括 CDK4/6 抑制剂 (95%)、卡培他滨 (83%)、紫杉烷 (59%)、蒽环类 (54%)、新辅助化疗 (37%)、mTOR 抑制剂 (29%) 和 PI3KCA 抑制剂 (20%) . 截至 2022 年 7 月 22 日数据截止，5 名患者仍在接受研究治疗。

第一三共和阿斯利康针对乳腺癌的 datopotamab deruxtecan 制定了广泛的临床开发计划，包括正在进行的关键性 TROPION-Breast01 3 期试验，评估 datopotamab deruxtecan 在 HR 阳性、HER2 低或阴性、不能手术或先前接受过化疗的转移性乳腺癌患者中的疗效.

TROPION-PanTumor01 是一项首次在人体、开放标签、两部分、多中心 1 期试验，评估 datopotamab deruxtecan 在复发或标准治疗难治性晚期实体瘤患者中的安全性和初步疗效没有可用的标准治疗方法。该试验的剂量递增部分招募了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，以评估 datopotamab deruxtecan 的安全性和有效性，以确定扩展的推荐剂量(6 mg/kg)。TROPION-PanTumor01 的剂量扩展部分正在招募几个不同的队列，包括非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌 (TNBC)、HR 阳性、HER2 低或阴性乳腺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、胃癌、胰腺癌、去势抵抗型患者前列腺癌和食道癌。

安全终点包括剂量限制性毒性和严重不良事件。疗效终点包括 ORR、DoR、响应时间、PFS 和 OS。药代动力学、生物标志物和免疫原性终点也正在评估中。

乳腺癌是最常见的癌症，也是全世界癌症相关死亡的主要原因之一。

2020 年，全球诊断出超过 200 万例乳腺癌病例，近 685,000 人死亡。

当肿瘤的雌激素和/或孕激素受体检测呈阳性且 HER2 呈低水平(测量为 IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH- 的 HER2 评分)或 HER2 呈阴性时，乳腺癌被视为 HR 阳性、HER2 低水平或阴性(测量为 IHC 0)。这种亚型约占诊断出的乳腺癌病例的 70%，并且与较低的存活率相关，30% 的患者预计在诊断后可活 5 年以上。

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 是一种研究性 TROP2 定向 ADC。datopotamab deruxtecan 采用第一三共的专有 DXd ADC 技术设计，是第一三共肿瘤管线中的三大主要 ADC 之一，也是阿斯利康 ADC 科学平台中最先进的项目之一。Datopotamab deruxtecan 由与札幌医科大学合作开发的人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体组成，通过基于四肽的可裂解接头连接到许多拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷，一种 exatecan 衍生物。

一项名为 TROPION 的综合开发计划正在全球范围内进行，有 10 多项试验评估了 datopotamab deruxtecan 在多种 TROP2 靶向肿瘤(包括 NSCLC、TNBC 和 HR 阳性、HER2低或阴性乳腺癌)中的疗效和安全性。与其他抗癌疗法(例如免疫疗法)相结合的试验也在进行中。

第一三共和阿斯利康于 2020 年 7 月达成全球合作，共同开发和商业化 datopotamab deruxtecan，但第一三共在日本拥有专有权。第一三共负责 datopotamab deruxtecan 的制造和供应。