托法替布 tofajak 托法替尼 Tofacitinib有哪些不良反应?

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

本文中的以下数据包括两项2期和五项3期双盲,对照,多中心试验。在这些试验中,患者被随机至给予托法替尼(TOFACITINIB) 5 mg每天2次(292例患者)和10 mg每天2次(306例患者)单药治疗,托法替尼(TOFACITINIB) 5 mg每天2次(1044例患者)和10 mg每天2次(1043例患者)与DMARDs联用(包括氨甲喋呤)和安慰剂(809例患者)。所有七项方案包括规定对患者用安慰剂 接受用托法替尼(TOFACITINIB)治疗在3个月时或6个月时或患者反应(根据无对照疾病活动度)或通过设计,所以不良事件常不能毫不含糊归属于某种给定治疗。因此以下某些分析包括患者通过设计改变治疗或通过患者反应来自安慰剂至托法替尼(TOFACITINIB)在安慰剂和托法替尼(TOFACITINIB)组两者给定时间间隔。安慰剂和托法替尼(TOFACITINIB)间比较是根据头3个月的暴露,而托法替尼(TOFACITINIB) 5 mg每天2次和托法替尼(TOFACITINIB) 10 mg每天2次间的比较是根据头12个月的暴露。

长期安全性人群包括所有参与在一项双盲,对照试验患者(包括早期开发期研究)和然后参与两项长期安全性研究之一。长期安全性研究的设计允许按照临床判断修饰托法替尼(TOFACITINIB)剂量。这限制关于剂量长期安全性数据的解释。

临床试验经验

最常见严重不良反应是严重感染。在双盲,安慰剂-对照试验的0至3个月暴露期间由于任何不良反应终止治疗患者的比例用托法替尼(TOFACITINIB)患者为4%和安慰剂-治疗患者3%。

(1)总体感染

在七项对照试验中,在0至3个月暴露期间,在5 mg每天2次和10 mg每天2次组感染的总频数分别是20%和22%,而安慰剂组为18%。

用托法替尼(TOFACITINIB)最常报道感染是上呼吸道感染,鼻咽炎,和泌尿道感染(分别4%,3%,和2%患者)。

(2)严重感染

在七项对照试验中,在0至3个月期间暴露,接受安慰剂报道严重感染1例患者(0.5事件每100患者-年)和接受托法替尼(TOFACITINIB) 5 mg或10 mg每天2次为11例患者(1.7事件每100患者-年)。治疗组间发生率差别(和相应95%可信区间) 为1.1(-0.4,2.5)事件每100患者-年对5 mg每天2次和10 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)组合并减去安慰剂。

在七项对照试验中,在0至12个月暴露期间,接受5 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)患者报道严重感染34例(2.7事件每100患者-年)和接受10 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)报道33例患者(2.7事件每100患者-年)。托法替尼(TOFACITINIB)剂量间发生率的差别(和相应95%可信区间)为-0.1(-1.3,1.2)事件每100患者-年对10 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)减去5 mg每天2次 托法替尼(TOFACITINIB)。

最常见严重感染 包括肺炎,蜂窝组织炎,带状疱疹,和泌尿道感染。

(3)结核

在七项对照试验中,在0至3个月暴露期间,接受安慰剂,5 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB),或10 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)患者未报道结核。

在七项对照试验,在0至12个月暴露期间,接受5 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)报道结核0例患者和接受10 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)被报道6例患者(0.5事件每100患者-年)。托法替尼(TOFACITINIB)剂量间发生率差别(和相应的95%可信区间)为0.5 (0.1,0.9)事件每100患者-年对10 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)减去5 mg每天2次 托法替尼(TOFACITINIB)。

还报道传播结核病例。结核诊断前中位托法替尼(TOFACITINIB)暴露为10个月(范围从152至960天)。

(4)机遇性感染(排除结核)

在七项对照试验中,在0至3个月暴露期间,接受安慰剂,5 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB),或10 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)患者中未报道机遇性感染。

在七项对照试验中,在0 to 12个月暴露期间,接受5 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)报道机遇性感染4例患者(0.3事件每100患者-年)和接受10 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB) 4例患者(0.3事件每100患者-年)。对10 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)减去5 mg每天2次 托法替尼(TOFACITINIB)。托法替尼(TOFACITINIB)剂量间发生率差别(和相应的95%可信区间)为0(-0.5,0.5)事件每100患者-年。

注意: 机遇性感染诊断前中位托法替尼(TOFACITINIB)暴露为8个月(范围从41至698天)。

(5)恶性病

在七项对照试验中,在0至3个月暴露期间,在0例接受安慰剂患者中报道恶性病排除NMSC而接受或托法替尼(TOFACITINIB) 5 mg或10 mg每天2次报道2例患者(0.3事件每100患者-年)。对5 mg和10 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)合并组减去安慰剂治疗组间发生率差别(和相应95%可信区间)为0.3 (-0.1,0.7)事件每100患者-年。

在七项对照试验中,在0至12个月暴露期间,接受5 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)有5例患者(0.4事件每100患者-年)报道恶性病除外NMSC和接受10 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)报道7例患者(0.6事件每100患者-年)。对10 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)减去5 mg每天2次 托法替尼(TOFACITINIB)的托法替尼(TOFACITINIB)剂量间发生率差别(和相应95%可信区间)为0.2(-0.4,0.7)事件每100患者-年。这些恶性病之一是1例淋巴瘤发生在用托法替尼(TOFACITINIB)治疗患者10 mg每天2次在0至12个月阶段。

在长期延伸期间观察到最常见恶性病的类型,包括恶性病是肺和乳癌,接着是胃,结肠直肠,肾细胞,前列腺癌,淋巴瘤,和恶性黑色素瘤。

实验室检验

(1)淋巴细胞

在对照临床试验中,头3个月暴露期间在0.04%患者对5 mg每天2次和10 mg每天2次托法替尼(TOFACITINIB)合并组淋巴细胞计数低于500细胞/mm3的患者确证减低。

确证淋巴细胞计数低于500细胞/mm3伴有治疗的发生率增加和严重感染。

(2)嗜中性

在对照临床试验中,确证5 mg每天2次和10 mg每天2次托法替尼 (TOFACITINIB)合并组在头3个月暴露期间在0.07%患者发生ANC低于1000细胞/mm3。

在任何治疗组未观察到ANC低于500 细胞/mm3确证减低。

中性粒细胞减少和严重感染的发生间无明确相互关系。

在对照临床试验中见到在长期安全性人群,ANC确证减低的模式和发生率维持恒定。

(3)肝酶检验

用托法替尼(TOFACITINIB)治疗患者中观察到肝酶大于正常上限的3倍(3×ULN)的确证减低。在经受肝酶升高患者中,调整治疗方案,例如减低同时DMARD的剂量,中度托法替尼(TOFACITINIB),或减低托法替尼(TOFACITINIB)剂量,导致肝酶减低或正常化。

在对照单药治疗试验(0-3个月)中,观察到安慰剂,和托法替尼(TOFACITINIB) 5 mg,和10 mg每天2次组间ALT或AST升高的发生率无差别。

在对照基础DMARD试验(0-3个月)中,接受安慰剂,5 mg,和10 mg每天2次患者ALT升高大于3×ULN分别观察到1.0%,1.3%和1.2%。在这些试验中,接受安慰剂,5 mg,和10 mg每天2次患者AST升高大于3×ULN分别观察到0.6%,0.5%和0.4%。

用托法替尼(TOFACITINIB)治疗患者10 mg每天2次共约2.5个月报道1例药物-诱发肝损伤。患者发生无症状AST和ALT升高大于3×ULN和胆红素升高大于2x ULN,需要住院和肝脏活检。

(4)脂质

在对照临床试验中,在1个月暴露时观察到脂质参数(总胆固醇,LDL胆固醇,HDL胆固醇,甘油三酸酯)依赖剂量升高和其后保持稳定。在对照临床试验中头3个月暴露脂质参数变化总结如下:

在托法替尼(TOFACITINIB) 5 mg每天2次组平均LDL胆固醇增加15%和在托法替尼(TOFACITINIB) 10 mg每天2次组19%。

在托法替尼(TOFACITINIB) 5 mg每天2次组平均 HDL胆固醇增加10%和在托法替尼(TOFACITINIB) 10 mg每天2次组12%。

在托法替尼(TOFACITINIB)-治疗患者平均LDL/HDL比值基本不变。

在一项对照临床试验中,对他汀类治疗反应中LDL胆固醇升高和ApoB减低至治疗前水平。

在长期安全性人群,脂质参数升高恒定保持在对照临床试验中所见。

(5) 血清肌酐

在对照临床试验中,用托法替尼(TOFACITINIB)治疗观察到血清肌酐依赖剂量升高。在12-个月合并安全性分析中血清肌酐平均增加是<0.1 mg/dL;但是在长期延伸随暴露时间增加,直至2%患者由于方案-指定终止标准肌酐超过基线50%而终止托法替尼(TOFACITINIB)治疗。不知道观察到血清肌酐升高临床意义。

其他不良反应发生在对照和开放延伸研究包括:

①  血液和淋巴系统疾病: 贫血

②  代谢和营养疾病: 脱水

③  精神疾病: 失眠

④  神经系统疾病: 感觉异常

⑤  呼吸,胸和纵隔疾病: 呼吸困难,咳嗽,鼻窦充血

⑥  胃肠道疾病: 腹痛,消化不良,呕吐,胃炎,恶心

⑦  肝胆疾病: 肝脂肪变性

⑧  皮肤和皮下组织疾病: 皮疹,红斑,瘙痒

⑨  肌肉骨骼,结缔组织和骨疾病: 肌肉骨骼痛,关节痛,肌腱炎,关节肿胀

⑩  一般疾病和给药部位情况: 发热,疲乏,周围水肿

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