帕金森病进展标志物计划 (PPMI) 的领导人在《柳叶刀神经病学》杂志上发表了一篇具有里程碑意义的论文，这是由迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会 (MJFF) 赞助的黄金标准帕金森氏生物标志物研究，证实了迄今为止最重大的突破寻找帕金森氏症生物标志物：一种帕金森氏症的生物学测试，可证明诊断准确性高，区分分子亚型并在主要运动症状出现之前检测个体疾病。

称为α-突触核蛋白种子扩增试验 (aSyn-SAA) 的新测试预示着生物学定义帕金森病的研究具有革命性的能力，为临床试验设计和治疗效果评估以及早期检测提供了重要工具疾病病理学。

正如 PPMI 的作者在《柳叶刀神经病学》(The Lancet Neurology) 中详细介绍的那样，该测试检测突触核蛋白病理学，这是帕金森氏病的两个生物学标志之一（以及多巴胺能转运功能障碍，可以使用 DaTScan 进行可视化）。因此，自詹姆斯·帕金森于 1817 年首次描述帕金森病的特征以来，研究人员和临床医生首次可以使用生物学（相对于临床评估和患者报告的结果）根据帕金森病的细胞病理学来客观地识别、定义和监测帕金森病。生命体。

“该生物标志物的验证开启了帕金森病研究的新生物学时代，”神经退行性疾病研究所 PPMI 首席研究员兼总裁兼高级科学家、医学博士 Kenneth Marek 说。“使用 aSyn-SAA，我们已经开启了对帕金森病的新认识，这将改变药物开发和最终临床护理的各个方面。我们将很快能够在正确的人群中测试新疗法，在正确的时间将正确的疗法用于正确的患者，并启动具有完全预防帕金森病潜力的药物研究。这就是 PPMI 的目标，我们特别感谢成千上万的研究参与者，他们的贡献促成了这一分水岭时刻。”

该论文由宾夕法尼亚大学帕金森病和运动障碍中心帕金森病和运动障碍中心主任、医学博士 Andrew Siderowf 和 A​​mprion 研发部主任 Luis Concha 博士共同领导，概述了来自超过1,100 名 PPMI 参与者，包括帕金森病患者、具有遗传和/或临床风险因素但未被诊断出患有帕金森病的人，以及对照组志愿者。PPMI 中的大规模分析证实了之前的报告——包括来自 MJFF 资助的工作——aSyn-SAA 可以将帕金森氏症与对照志愿者区分开来，其灵敏度高达 88%，特异性高达 96%。

作为帕金森生物学的客观可靠的生物标志物，aSyn-SAA 将显着降低行业投资开发潜在重磅炸弹疗法（包括预防药物）的风险，并提高开发、测试和检验这些疗法的速度和效率。推向市场。有了 aSyn-SAA，将有可能为帕金森氏症治疗的临床试验建立客观终点，确保研究参与者表现出适当的病理学，并检测治疗引起的状态变化。这已经在重新设计临床试验，并可以在该领域吸引更多的制药和生物技术投资——创造更多的“目标”，使处于疾病各个阶段的人们受益。

作者报告了与嗅觉缺陷或嗅觉丧失（持久且显着的嗅觉丧失是帕金森氏症在诊断前几年经常出现的常见症状）以及帕金森氏症相关 LRRK2 基因突变相关的发现：该检测准确地诊断了帕金森氏症的

疾病99%（278 人中的 274 人）有嗅觉丧失和散发性帕金森病（没有已知的因果基因突变）。
帕金森病和 LRRK2 突变患者的阳性结果比例较低 [68%（123 人中的 83 人）]。

没有嗅觉障碍的散发性帕金森病患者的阳性结果也较低（78%）。

患有帕金森病、LRRK2 突变和正常嗅觉能力的人更不可能显示阳性检测结果。女性尤其如此。该人群中只有 12.5% 的女性（24 人中有 3 人）在测试中表现出突触核蛋白病变。

在参加 PPMI 的帕金森氏症患者中，他们同意进行尸检并且自加入研究以来已经通过，所有检测结果呈阳性的患者 (14) 均表现出脑细胞中典型的 α-突触核蛋白聚集病理学；没有显示阳性检测结果的单个此类 PD 参与者是具有保留嗅觉的 LRRK2 突变携带者。

这些结果表明，并非所有帕金森病临床症状病例都与通过该测定法检测到的 α-突触核蛋白聚集体的积累有关，尤其是 LRRK2 变异携带者可能不会表现出这种病理学。这一见解开辟了新的治疗研究途径，以使更多 PD 患者受益。它还将有助于更深入地研究 LRRK2 相关帕金森氏症中发生的细胞通路和级联反应，其中一些可能对突触核蛋白功能障碍和帕金森氏症的毒性具有保护作用。这可能会带来突破，使每个患有帕金森氏症的人受益，而不仅仅是那些携带基因突变的人。（针对 LRRK2 通路功能障碍的三种疗法目前正在进行临床试验。）  

新证据表明 Synuclein 的生物学变化先于症状和多巴胺功能障碍，为首次预防试验奠定了

基础由于基因突变、嗅觉丧失或确诊为快速眼动睡眠行为障碍 (RBD)，患帕金森病的相对风险增加。（RBD 是一种通过击打、拳打或脚踢来实现梦想的睡眠障碍，与患帕金森氏症或类似神经退行性疾病的重大风险有关。）PPMI 于 2020 年重新开放招生，并正在建立一个由 2000 名此类高危人群组成的纵向队列个人。

大多数嗅觉障碍患者 [88%（18 人中的 16 人）] 或 RBD [84%（33 人中的 28 人）] 的检测结果呈阳性。

作者还将结果与多巴胺转运蛋白 (DAT) 脑成像扫描进行了比较，这是一种评估多巴胺转运蛋白系统功能障碍的工具，从而评估帕金森病的病理学，包括高危个体。只有大约 30% 的具有阳性种子扩增试验结果的高危个体也有显着的多巴胺损失。

这一发现表明，在使用 DAT 成像观察到多巴胺功能障碍之前，可以通过该测定更早地检测到突触核蛋白病理学，从而扩大了可能进行预防性治疗干预的窗口。

另一方面，未确诊但有风险的 LRRK2 或 GBA 突变（已知与帕金森病最常见的遗传联系）的携带者不太可能显示阳性检测结果：8.8%（159 人中的 14 人）和 7.3%（ 151 个中的第 11 个）分别。

这一发现表明，RBD 和嗅觉缺陷的出现更接近于帕金森运动症状的发作。

它还表明，脊髓液中的 α-突触核蛋白聚集并不是一种终生特征，而是作为最终导致症状的疾病生物学过程的一部分获得的。通过利用这种理解来干预这一过程，制药商希望使帕金森病成为一种可预防的疾病。

aSyn-SAA 是在 MJFF 在职神经科学博士接触德克萨斯大学研究阿尔茨海默氏症种子扩增试验的研究人员时开发的。该基金会提供资金来试验开发使用 PPMI 脑脊液样本的 α-突触核蛋白检测方法。

开发该检测方法的德克萨斯大学团队此后推出了生物技术 Amprion，它与 PPMI 合作分析 aSyn-SAA。该公司已将该测定商业化为 SYNTap 测试，医生可以为表现出帕金森氏症或相关疾病症状的人订购。当测试呈阳性时，一个人可能患有帕金森症或相关的α-突触核蛋白疾病，例如路易体痴呆 (DLB) 或多系统萎缩症 (MSA)。测试本身无法区分这些疾病。它也可能不在保险范围内。但是，结合医生的检查，该测试可能有助于支持特定的诊断。

“Michael J. Fox 基金会一直认识到对帕金森病生物标志物的无可争辩的需求，并将其作为一项关键任务目标不懈追求，”MJFF 首席执行官（也是该基金会的 PPMI 控制志愿者）黛博拉·W·布鲁克斯 (Deborah W. Brooks) 说。宾夕法尼亚大学自 2010 年起）。“很难夸大这一发现的意义。随着发展和规模化，aSyn-SAA 可以开创客观和生物学定义帕金森病的时代——彻底改变研究和护理的各个方面。”    

Michael J. Fox 说：“我以多种方式参与基金会的工作，但我首先是作为一名帕金森氏症患者来到这个结果。这一突破令我深受感动，并衷心感谢努力让我们走到这一步的研究人员、研究参与者和资助者。当我们开始 PPMI 时，我们并不是在捕鱼——我们是在捕鲸。现在，我们到了。我们正在一起治愈不可避免的帕金森症。”

MJFF 于 2010 年在美国和欧洲的 18 个临床站点发起了帕金森病进展标记计划（www.ppmi-info.org、michaeljfox.org/ppmi），已故的 Lily Safra 是一位富有远见的朋友、合作伙伴，和 MJFF 的董事会成员。作为一项纵向观察研究，PPMI 建立了帕金森研究中有史以来最强大的数据集和生物样本库，并与更广泛的研究社区实时共享，以进行持续的发现和验证研究。如今，该研究已招募了近 2000 名参与者，并正在全球 51 个临床地点积极招募帕金森病患者、高危人群和对照志愿者。全球研究人员平均每天下载研究数据 2200 次以供独立研究使用。

随着 aSyn-SAA 的发布，Michael J. Fox 基金会宣布 PPMI 研究的标语将从关于如何诊断、管理和治疗帕金森病的“可能改变一切的研究”变为“正在改变一切的研究” ”

PPMI 的主要资金来自 Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP) (www.parkinsonsroadmap.org)，这是一项协调研究计划，重点是加快发现的步伐并告知帕金森病的治愈途径。ASAP 支持使 PPMI 的地震扩展能够增加招募工作和对 PD 风险人群的远程测试，并扩大化验开发工作以实现 aSyn-SAA 等突破。该基础设施为未来的发现提供了一个现成的平台。

除了 ASAP，PPMI 还得到埃德蒙·J·萨夫拉基金会、农民家庭基金会以及康妮和史蒂夫·鲍尔默的支持。该研究还得到了由 40 多家提供财务和实物支持的生物技术和制药公司组成的财团以及迈克尔·J·福克斯基金会的数万名个人捐助者的资助。

作为世界上最大的帕金森病研究非营利资助者，Michael J. Fox Foundation 致力于加速帕金森病的治愈，并为当今患有这种疾病的人改进治疗方法。该基金会通过积极资助、目标明确的研究计划以及全球科学家、帕金森病患者、商业领袖、临床试验参与者、捐助者和志愿者的积极参与来实现其目标。迄今为止，除了资助 17.5 亿美元的研究外，该基金会还从根本上改变了治愈方法的进展轨迹。